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叶定伟教授:晚期前线腺癌内科治疗挺进盘点
发表于:2020-01-08 15:50 分享至:

原标题:叶定伟教授:晚期前线腺癌内科治疗挺进盘点

近年来吾国男性前线腺癌的发病率一连上升,晚期前线腺癌发生迁移或者去势招架是现在前线腺癌治疗的难点。随着分子生物学的敏捷发展,精准医学的一连推进,大量新药正在一连被研发并进入临床,晚期前线腺癌患者的生存预后一连被改善。本文就2019年度晚期前线腺癌治疗四周的一些惊险钻研挺进作一盘点。

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雄激素受体(androgen receptor, AR)靶向治疗

▍LATITUDE钻研

LATITUDE是评价阿比特龙添泼尼松和雄激素褫夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)的永远生存终局和坦然性的III期临床试验。终期终局表现阿比特龙说相符强的松 ADT对比ADT治疗在迁移性去势敏感前线腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer,mCSPC)人群能隐微生存获好。

中位随访51.8个月(47.2-57.0月),随访中共不都雅察到618例物化亡事件(阿比特龙添泼尼松组 vs. 泼尼松组:275 vs. 343例)。与泼尼松组相比,阿比特龙添泼尼松组的总生存(overall survival,OS)清晰更长(中位53.3月,95%CI:48.2-未达到)(HR=0.66,95%CI:0.56-0.78,p<0.0001)。

最常见的3-4级不良事件是高血压[阿比特龙添泼尼松组为125例(21%),而对比组为60例(10%),对比组转为阿比特龙添泼尼松治疗的72例患者中有3例(4%)]和矮血钾症[70 (12%)vs. 10(2%) vs. 2(3%)][1]。

点评

既去对于mCSPC患者的治疗主要是采纳ADT说相符众西他赛化疗等方案,但是这一治疗方案会陪同较清晰的血液学不良逆答,片面患者的耐受性较差。在LATITUDE钻研的分析中,ADT治疗的基础上添入阿比特龙说相符泼尼松可隐微改善mCSPC患者OS和影像学无挺进生存(rPFS),阿比特龙说相符泼尼松组在推迟化疗最先时间及后续其他药物治疗时间上都具有隐微意义,并且坦然性可控。这些终局声援高危mCSPC患者行使阿比特龙添泼尼松行为初首标准治疗方案。

此外亚组分析的终局表现,阿比特龙说相符强的松 ADT治疗对于高肿瘤负荷mCSPC患者OS获好隐微,但对于矮肿瘤负荷mCSPC患者对比ADT治疗异国隐微获好,这也挑示临床大夫必要根据患者的详细情况制定适当的治疗方案。

AR阻断治疗

▍PROSPER钻研

PROSPER试验是评估恩杂鲁胺在无迁移去势招架前线腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)患者中疗效和坦然性的III期临床试验,前期钻研外明授与恩杂鲁胺治疗能够使无迁移CRPC患者生存获好,2019年《Lancet oncology》更新了其次要钻研尽头疼痛挺进时间和与健康相关的生活质量评估的终局,钻研终局表现恩杂鲁胺不光能够延迟患者生存时间,同时还能够延迟患者疼痛挺进时间及生活质量可视化量外时间。

议定BPI-SF疼痛主要水平评估具有临床意义的疼痛挺进时间终局表现恩杂鲁胺组患者无疼痛挺进时间比安慰剂更长(中位36.83月,95%CI:34.69-未达到)(HR=0.75,95%CI:0.57-0.97,p=0.028)。

进一步的分析终局表现恩杂鲁胺组患者的生活质量可视化量外时间相对于对比组也隐微延迟(恩杂鲁胺组vs.安慰剂组,22.11月vs.14.75月,HR=0.75,95%CI:0.63-0.90,p=0.0013)[2]。

▍SPARTAN钻研

SPARTAN III期钻研终局表现授与新一代雄激素受体按捺剂阿帕鲁胺治疗后无迁移CRPC患者发生遥远迁移或物化亡的风险降矮了72%(HR=0.28,p<0.0001)。2019年ASCO公布了延迟随访后的数据,并对PFS和坦然性进走了重新评价以评估治疗的团体利弊。

受试者授与阿帕鲁胺治疗的中位时间为25.7个月,安慰剂组中位治疗时间为11.5个月。与安慰剂组相比,阿帕鲁胺治疗组在PFS2方面不息保持上风(HR=0.5,95%CI:0.39-0.63,p<0.0001),但是阿帕鲁胺组PFS2尚未达到不都雅察尽头。

在中位随访32个月时,阿帕鲁胺组中因为疾病挺进和不良事件导致的停药率别离为27.3%和12.7%,在安慰剂组中为73.4%和8.4%;更新随访1年后阿帕鲁胺组中治疗相关惊险不良逆答的发生率未发生隐微转折[3]。

▍TITAN钻研

阿帕鲁胺用于治疗mCSPC的III期临床试验TITAN也于2019年公布了令人兴奋的终局,2019年9月阿帕鲁胺获FDA核准用于迁移性去势敏感性前线腺癌的治疗。TITAN试验中,CSPC患者被随机分配至授与阿帕鲁胺(240 mg/d)或安慰剂治疗。共有525例患者授与阿帕鲁胺添ADT的治疗,527例授与安慰剂添ADT的治疗。

入组患者中位年龄为68岁,16.4%的患者授与了前线腺切除术或放疗;10.7%的患者曾授与过众西他赛治疗;62.7%受试者为高肿瘤负荷,37.3%受试者为矮肿瘤负荷。

第一次中期分析平均随访时间为22.7个月,阿帕鲁胺组和安慰剂组在24个月无影像学挺进生存的患者百分比别离为68.2%和47.5%(无影像学挺进或物化亡HR=0.48,95%CI:0.39-0.60,p<0.001)。阿帕鲁胺组的24个月OS率也高于安慰剂组(阿帕鲁胺组vs.安慰剂组:82.4%vs.73.5%,HR=0.67,95%CI:0.51-0.89,p=0.005)。

阿帕鲁胺组3级或4级不良事件的发生率为42.2%,安慰剂组为40.8%,皮疹较常见于阿帕鲁胺组,但两者之间的副作用无清晰不同[4]。

▍ARAMIS钻研

2019年7月FDA核准达洛鲁胺用于治疗非迁移性CRPC患者,这主要是基于ARAMIS的III期临床试验终局。ARAMIS试验共计纳入1509名非迁移性CRPC患者,在达首次不都雅察尽头的分析中达洛鲁胺组无迁移挺进时间为40.4个月,安慰剂组为18.4个月(HR=0.41, 95%CI:0.34-0.50,p<0.001),进一步分析表现达洛鲁胺组患者疼痛挺进时间、细胞毒性化学疗法时间及有症状骨骼事件的时间均延迟。

两组在治疗期间发生频率大于5%或3级以上的不良事件的发生率相通,除疲劳以外的事件发生率均矮于10%,挑示达洛鲁胺有着较好的坦然性[5]。

点评

AR在促进前线腺癌细胞的添进、按捺前线腺癌细胞的凋亡首偏惊险的作用,即使前线腺癌患者对去势治疗显现耐受性,AR亦能发挥作用,AR信号转导通路照样是挺进期前线腺癌的钻研炎点。

恩杂鲁胺行为最早获批上市的AR阻断药物,其疗效和坦然性已获时间检验,上海快三开奖基本走势图现在很众针对恩杂鲁胺的头对头的试验或者说相符用药治疗晚期前线腺癌的临床试验正在进走中,憧憬能为患者带来更众福音。

AR阻断治疗新的突破主要是阿帕鲁胺和达洛鲁胺两个药物,别离用于mCSPC患者的治疗以及非迁移性CRPC患者的治疗,为临床大夫根据患者的个体情况选择适当的用药挑供了更众选择,使患者得到生存获好或限制病情的机会。前期试验挑示达洛鲁胺对血脑屏障的排泄性较矮,对A型γ-氨基丁酸的亲和力也较矮,达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比,湮没的毒性作用更幼,憧憬能够有更众的患者能够从治疗中获好。

此外,国产AR阻断药物HC-1119治疗mCRPC的III期临床试验也正在招募中,让吾们拭现在以待。

免疫检查点按捺剂

▍CheckMate 650钻研

纳武利尤单抗是针对程序性物化亡受体(programmed death receptor,PD-1)的人类单克隆抗体,可不准PD-L1与活化T细胞上的PD-1结相符,从而使免疫体系抨击癌细胞。

今年公布的纳武利尤单抗说相符Ipilimumab治疗众西他赛未化疗前/化疗后挺进的mCRPC的II期CheckMate 650临床试验随访6个月后的分析终局挑示,未行使化疗直接行使该组相符的患者与行使化疗后再用该组相符的患者客不都雅缓解率(objective response rate,ORR)别离为26%和10%。PD-L1≥1%、DNA毁伤修复(DDR)、同源重组弱点或中位肿瘤突变义务的患者的ORR较高。治疗组和对比组中3-4级治疗相关的不良事件发生率别离为39%和51%,5级事件各1例

[6]。

▍KEYNOTE-199钻研

2019年公布的KEYNOTE-199中期不都雅察终局表现帕博利珠单抗具有必然的抗肿瘤活性和疾病限制率,坦然性也比较理想,有期待不都雅察到患者OS获好。KEYNOTE-199钻研纳入的mCRPC患者被分为3组:C1入组133例有相符RECIST标准可测量病灶、PD-L1阳性的患者,C2入组66例有可测量病灶、PD-L1阴性的患者,C3入组了59例具有不走测的骨病灶的患者。

截至2018年8月21日,三组中位随访时间别离为为C1组9.5 个月、C2组7.9 个月和C3组14.1个月。ORR(95%CI)C1组为5%(2-11)、C2为3%(<1-11)。根据RECIST v1.1标准,疾病限制率在C1中为10%、C2为9%、C3为22%。缓解赓续时间在C1组中未达到中值(19-21.8 月),在C2组为10.6个月(4.4-16.8月);KM评估两组缓解赓续时间≥12个月的比例别离为71%和50%。3-5级药物相关不良事件在C1组为15%、C2组为14%、C3组为17%,2例与药物相关的物化亡[7]。

点评

免疫检查点是免疫体系中的刺激性或按捺性分子,免疫检查点能够不准宿主免疫体系对癌细胞作出逆答。按捺性检查点分子的阻滞能够激活免疫体系查杀肿瘤细胞,已成为癌症免疫疗法的新靶点。

在FDA核准PD-1按捺剂帕博利珠单抗用于存在错配修复(mismatch repair,MMR)缺失的任何构造学肿瘤后,帕博利珠单抗被用于治疗MMR匮乏和/或高微卫星担心详性(microsatellite instability,MSI)的mCRPC患者。

KEYNOTE-199的前期试验终局初步挑示帕博利珠单抗在mCRPC患者中能够使患者生存获好,并且坦然可控。前期的临床试验表现免疫检查点按捺剂单一疗法在前线腺癌患者中的临床获好有限,这能够是因为免疫学上“冷”肿瘤微环境所致,免疫检查点按捺剂与其他药物说相符行使治疗晚期前线腺癌的临床试验也正在进走中。

纳武利尤单抗说相符Ipilimumab治疗众西他赛未化疗前/化疗后挺进的mCRPC的II期临床试验挑示在特定亚群中ORR较高,也给临床大夫挑示必要根据患者的特定基因外达趋组患者,采取更邃密化的治疗形式,恒达平台注册使患者能够从治疗中获好。

众聚腺苷二磷酸核糖聚相符酶(poly adenosine diphosphate–ribose polymerase,PARP)按捺剂

▍PROFOUND钻研

PROFOUND试验是对比奥拉帕利与恩杂鲁胺/阿比特龙治疗同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)基因弱点mCRPC的III期钻研,2019年ESMO会议公布了其最新钻研终局。钻研共入组了387例mCRPC患者,这些患者的HRR基因发生突变、且在授与激素制剂治疗后病情挺进。将钻研对象遵命基因突变情况分为两个队列(A队列为BRCA1/2、ATM突变患者;B队列为其他基因突变患者),每个队列的患者随机分为2组,试验组授与奥拉帕利(300mg/bid)或对比组授与阿比特龙或恩杂鲁胺说相符强的松治疗。

分析终局挑示队列A两组患者的中位rPFS为7.39个月vs.3.55个月,达到6个月rPFS的患者比例为59.76% vs.22.63%,达到12个月rPFS的患者比例为28.11% vs.9.4%。两组患者进走团体分析表现试验组和对比组中位rPFS别离为5.82个月和3.52个月。在A队列中,两组患者别离为的ORR为33.3% 和2.3%,疼痛挺进时间为未达到和9.92个月,中位OS别离为18.5个月和15.11个月。奥拉帕利组最常见的3级及以上不良逆答有:贫血(21.5%)、疲劳/乏力(2.7%)、呕吐(2.3%)、呼吸难得(2.3%)、尿路感染(1.6%)、凶心(1.2%)、食欲消极(1.2%)、腹泻(0.8%)、背痛(0.8%)、关节痛(0.4%)[8]。

▍KEYNOTE-365钻研

KEYNOTE-365是评估mCRPC患者授与帕博利珠单抗说相符奥拉帕利治疗的坦然性和疗效的1b/2期临床试验。该试验所纳入受试者在近6月内评估相符前线腺特异性抗原(PSA)挺进或骨骼或柔构造的影像学挺进。

中位随访时间为11个月,41例授与治疗的患者中位年龄为69岁,PD-L1阳性率为 27%,内脏迁移比例为42%,存在RECIST可测量病灶的比例为68%,无患者存在同源重组。39名(95%)受试者显现与治疗相关的不良事件发生,最常见的不良事件(≥30%)为贫血(37%)、疲劳(34%)和凶心(34%)。21名(51%)受试者显现3-5级治疗相关的不良事件。有2例物化亡,有1例与治疗相关(因为未知)[9]。

点评

现在奥拉帕利已获批用于BRCA1/2基因突变的晚期卵巢癌和乳腺癌的治疗。相比于授与恩杂鲁胺或阿比特龙治疗,存在BRCA1/2和/或ATM突变及有任何HRR相关基因转折的mCRPC患者授与奥拉帕利治疗后隐微挑高rPFS、ORR及至疼痛挺进时间,挑示这类稀奇患者亚群有能够从治疗中获好,且患者总体耐受性卓异,其在前线腺癌中的坦然性与其他癌症的坦然性基原形反。

奥拉帕利说相符帕博利珠单抗、阿比特龙等治疗mCRPC的临床试验也正在进走中,对比单药奥拉帕利治疗,说相符用药的不良逆答需关注,在保障坦然性和有效性的前挑下,缓解用药不良逆答能够挑高患者用药的允从性,从而影响预后。

总结

在以前的几年中已有数栽新药议定快速审批用于晚期前线腺癌的治疗,给晚期前线腺癌患者一连带来期待。随着治疗选择的添补,迫切必要对治疗选择进走优化,现在很众头对头的临床试验正在进走中,能够请示临床大夫选择更优的用药方案及挨次。精准医学的发展也能够协助临床大夫根据患者个体基因型的特点选择适当的治疗方案,改善晚期前线腺癌患者的临床预后。

参考文献

[1]Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2]Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3]Small EJ, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Updated analysis of progression-free survival with first subsequent therapy (PFS2) and safety in the SPARTAN study of apalutamide (APA) in patients (pts) with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):144.

[4]Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5]Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6]Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gravis G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[7]Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated analysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[8]Hussain M, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore ND, Sandhu S, et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology. 2019;30(Issue Supplement_5):LAB12.

[9]Yu EY, Massard C, Retz M, Tafreshi A, Galceran JC, Hammerer P, et al. Keynote-365 cohort a: Pembrolizumab (pembro) plus olaparib in docetaxel-pretreated patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):145.

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原标题:《符文2》法律争端已平息 发行商获取源码将更新补丁

北京商报讯(记者 王维祎)1月6日,二手交易平台转转二手交易网今天对外发布《2019年度第四季度手机行情报告》(以下简称“报告”)指出,2019年四季度,多家厂商掀起5G手机发布第二波高潮,二手手机价格也在持续下降,最低已拉至2000元以内价位。

第一黄金网4月15日讯

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4月1日公布数据显示,欧元区3月未季调CPI年率初值增长1.4%,欧元区3月未季调CPI月率初值增长1.0%。欧元区3月未季调核心CPI年率初值增长0.8%。欧元区2月失业率为7.8%。 

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